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May 24, 2023

축삭 에너지 대사와 노화 및 신경퇴행성 질환에 미치는 영향

분자 신경변성 18권, 기사 번호: 49(2023) 이 기사 인용 1059 액세스 20 Altmetric Metrics 세부 정보 인간 연구에서는 뇌의 생체 에너지 부적응을 지속적으로 식별합니다.

분자 신경변성 18권, 기사 번호: 49(2023) 이 기사 인용

1059 액세스

20 알트메트릭

측정항목 세부정보

인간을 대상으로 한 연구에서는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측색경화증과 같은 노화 및 신경퇴행성 노화 장애(NDA)에 따른 뇌의 생체에너지 부적응이 일관되게 확인되었습니다. 포도당은 주요 뇌 연료이며 포도당 대사저하증은 노화와 NDA에 취약한 뇌 영역에서 관찰되었습니다. 많은 신경퇴행성 취약 영역은 촘촘하게 상호 연결된 장거리 축삭으로 연결된 뇌 커넥톰의 위상학적 중앙 허브에 있습니다. 커넥톰의 주요 구성 요소인 축삭은 신경 전달 및 기타 필수 활동을 지원하기 위해 대사 요구량이 높습니다. 장거리 축삭은 특히 부상, 신경독 노출, 단백질 스트레스, 리소좀 기능 장애 등에 취약합니다. 축삭병증은 종종 신경퇴행의 초기 징후입니다. 최근 연구에서는 축삭 유지 관리 실패가 국소 생체 에너지 조절 장애로 인한 것으로 간주합니다. 이 리뷰를 통해 우리는 NDA 모델에서 생체에너지를 향상시키거나 정상화하기 위한 대사 중심의 신경 보호 전략을 탐구하는 연구를 자극하는 것을 목표로 합니다. 여기서 우리는 노화/NDA에 따른 포도당 대사 저하와 연결체 붕괴 사이의 상관 관계를 밝히기 위해 인간 환자와 동물 모델의 증거를 요약하는 것부터 시작합니다. 노화/NDA 중에 축삭 생물에너지 조절 장애가 어떻게 발생하는지에 대한 기계적 조사를 장려하기 위해 우리는 먼저 축삭 초기 세그먼트, 수초화된 축삭 세그먼트 및 시냅스 전 부톤이 있는 축삭 아버와 같은 뚜렷한 축삭 하위 도메인의 축삭 생물에너지학에 대한 현재 문헌을 검토합니다. 각 하위 도메인에서 우리는 조직, 생체 에너지 시스템의 활동에 따른 규제 및 외부 신경교 지원에 중점을 둡니다. 둘째, 우리는 NAD+ 생합성, 재활용 및 소비 경로를 포함한 에너지 대사 과정에 필수적인 분자인 축삭 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 항상성을 조절하는 메커니즘을 검토합니다. 셋째, 우리는 뇌 커넥톰의 선천적인 대사 취약성을 강조하고 노화와 NDA 동안의 교란에 대해 논의합니다. 축삭의 생체 에너지 결핍이 특히 무증상 단계에서 NDA로 발전함에 따라 NAD+ 항상성 손상, 신경망 과잉 활동의 높은 에너지 비용 및 신경교 병리학으로 인해 더욱 과장될 가능성이 높습니다. 대사 취약성, 축삭병증, 아밀로이드/타우 병리 및 인지 저하 사이의 인과 관계를 조사하는 향후 연구는 치료 중재 개발을 위한 기본 지식을 제공할 것입니다.

포유류의 뇌는 에너지를 많이 소모합니다. 체중의 약 2%에 불과함에도 불구하고 신체 전체 에너지 생산량의 약 20%를 소비합니다[1]. 포도당은 정상적인 상황에서 주요 뇌 연료입니다[2, 3]. 따라서 뇌는 주로 아데노신 삼인산(ATP)을 생성하기 위해 포도당 이화작용에 의존하며 포도당과 산소 전달을 방해할 여유가 없습니다[4]. ATP를 생성하기 위한 뇌 포도당 섭취와 이화 작용은 광범위하게 연구되고 검토되었습니다 [3,4,5]. 간단히 말하면, 포도당 대사에는 뇌 세포로의 포도당 흡수, 세포질의 해당작용, 미토콘드리아의 산화적 인산화(OXPHO)가 필요합니다(표 1). 해당과정의 각 주기는 2ATP를 생성하는 반면 OXPHO는 ~ 30ATP를 생성합니다. 피루브산 외에도 뉴런 미토콘드리아는 포도당과 피루브산 이용 가능성이 제한될 때 대체 연료로 케톤체와 글루타민을 산화시킬 수 있습니다[6,7,8,9].

최근 인간 연구에서는 노화 및 알츠하이머병(AD)[17], 파킨슨병(PD)[18] 및 헌팅턴병(HD)[19]과 같은 노화의 신경퇴행성 장애(NDA)에 따른 뇌의 생체에너지 부적응을 강조합니다. 노화는 치매와 산발성 후기 발병 신경퇴행성 질환의 가장 큰 위험 요인 중 하나로 간주됩니다[20]. 단일 세포 전사체 분석에서는 미토콘드리아 OXPHO 유전자의 발현 감소가 뉴런 및 비뉴런 세포 유형 전반에 걸쳐 널리 퍼져 있는 뇌 노화의 일관된 징후로 확인되었습니다[21, 22]. 한편, 단백질체학 및 대사체학 프로파일링은 노화된 뇌의 미토콘드리아 대사 저하를 추가로 보여줍니다[23,24,25]. 노화 과정에 의해 유발된 불리한 환경 요인(예: 건강에 해로운 생활 방식[26], 자유 라디칼 또는 신경 독성 물질 노출[27]), 질병 관련 유전적 돌연변이[28] 또는 후생적 변형[29]과 같은 신경퇴행성 모욕은 NDA를 초래합니다. NDA가 진행되는 동안 에너지 대사 조절 장애는 기능 저하와 함께 악의적으로 악화됩니다 [30]. 뇌 다중 오믹스 데이터를 사용한 통합 생물정보학 분석은 AD[17], PD[18], HD[19] 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)[31]의 4가지 주요 NDA에서 연령에 따른 분자 및 세포 변화를 밝혀냈습니다. 이러한 연구는 미토콘드리아 관련 섭동을 일반적인 증상 전 특징으로 일관되게 식별합니다.